Исследователи из Медицинской школы Университета Мэриленда (UMSOM) определили, как определенные мутации генов вызывают боковой амиотрофический склероз (ALS), также известный как болезнь Лу Герига. Путь, выявленный исследователями, также может быть ответственен за определенную форму деменции, связанную с БАС.

Это открытие может предложить потенциальные новые подходы к лечению этого разрушительного состояния, которое вызывает прогрессирующий смертельный паралич и иногда ухудшение психики, подобное болезни Альцгеймера. Их открытие было опубликовано на этой неделе в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) и включало сотрудников из Гарвардского университета, Университета Окленда, Королевского колледжа Лондона и Северо-Западного университета.

источник: i24.info

Клетки слева имеют нормальный ген UBQLN2, а красные точки показывают процесс удаления клеточного мусора в действии. Клетки справа имеют генные мутации, которые нарушают этот процесс, позволяя токсичным веществам накапливаться в клетках. Изображение приписывается Медицинской школе Мэрилендского университета.

Более 5000 американцев ежегодно диагностируют бас-заболевание, которое обычно приводит к летальному исходу и не поддается лечению. Пациенты с БАС медленно теряют способность двигать мышцами, что приводит к проблемам с основными функциями, такими как дыхание и глотание. Примерно у половины больных БАС также развивается деменция. Генетические исследования семей с предрасположенностью к развитию бас показали, что это состояние может быть связано с определенными мутациями генов. Некоторые из этих мутаций связаны с геном UBQLN2, который регулирует удаление неправильно свернутого «мусора» из клеток организма. До сих пор исследователи не до конца понимали, как мутации UBQLN2 мешают этому пути и вызывают бас.

“Мы наметили процесс, с помощью которого мутации гена убиквилина-2 (UBQLN2) нарушают важный путь рециркуляции, который клетки используют, чтобы избавиться от своего мусора”, — сказал Мервин Монтейру, доктор философии, профессор анатомии и нейробиологии, который связан с Центром биомедицинской инженерии и технологий UMSOM (BioMET) в UMSOM. «Без этой переработки неправильно свернутые белки накапливаются в нервной клетке и становятся токсичными, в конечном итоге разрушая клетку. Это разрушение может привести к нейродегенеративным расстройствам, таким как бас.”

Чтобы исследовать, как мутации UBQLN2 вызывают ALS, группа доктора Монтейро использовала для своих исследований как человеческие клетки, так и модели UBQLN2-мутантных мышей. Мышиные модели, которые они описали в публикации PNAS 2016 года, имитируют прогрессирование заболевания у людей, которые наследуют эти мутации генов.

Группа доктора Монтейру сначала удалила ген UBQLN2 из человеческих клеток и обнаружила, что он полностью остановил процесс переработки. Затем они вновь вводили в клетки либо нормальный ген, либо одну из пяти мутаций. Они обнаружили, что реинтродукция нормального UBQLN2 восстановила путь рециркуляции, в то время как все пять мутаций гена не смогли перезапустить этот путь.

Используя мышиную модель, доктор Монтейру и его коллеги изложили причину нарушения пути в присутствии мутаций генов. Они обнаружили, что у мышей с мутациями в гене был снижен уровень определенного белка, называемого ATP6v1g1, который является важной частью насоса, который подкисляет мусорный контейнер клетки, чтобы инициировать процесс расщепления и переработки.

” Наши новые открытия очень интересны, потому что аналогичные дефекты подкисления были обнаружены при болезни Альцгеймера, Паркинсона и синдроме Дауна», — сказал доктор Монтейру. «Это говорит о том, что восстановление дефекта может иметь широкие последствия не только для лечения БАС, но, возможно, и других нейродегенеративных заболеваний.”

Исследование было поддержано грантами Центра Паккардовых исследований по изучению БАС при Университете Джона Хопкинса, Ассоциации БАС и Национального института здравоохранения (номер гранта: R01-NS100008).

»Исследовательская группа BioMET, возглавляемая доктором Монтейру, продолжает делать важные успехи в понимании механизмов, которые приводят к возникновению бас”, — сказал Дин Э. Альберт рис, доктор медицинских наук, MBA, который также является исполнительным вице-президентом по медицинским вопросам UM Baltimore, а также выдающийся профессор Джон З. и Акико К. Бауэрс, Школа медицины Мэрилендского университета. «Будущие методы лечения и профилактики этой разрушительной болезни были бы невозможны без этой основополагающей работы.”