Команда учёных из НИУ ВШЭ и Института органической химии имени Зелинского РАН выяснила, что дисульфирам, применяемый для лечения алкоголизма, оказался вполне эффективен и для борьбы с коронавирусом SARS-CoV-2.
В качестве «мишени» для лекарства выбирают такие структурные элементы коронавируса, которые меньше всего подвержены мутациям в ходе эволюции, иначе препарат, работающий против одного штамма, не будет эффективен против другого. Лучшие кандидаты для этого — консервативные белки, такие как главная протеаза коронавируса (Mpro). Кроме того, что он устойчив к мутациям, Mpro играет важнейшую роль в репликации коронавируса, а значит блокирование функции данного фермента способно замедлить или полностью приостановить его размножение внутри организма.
В простых случаях для молекулярного моделирования используется процедура докинга — «стыковки», в которой участвуют две молекулы. Одна называется лиганд (лекарственное вещество), а вторая — рецептор (активный центр) белка-мишени, например, Mpro, с которым может произойти «стыковка». Эффективный препарат связывается с активным центром с помощью ковалентных связей, что делает фермент недееспособным либо приводит к его разрушению. Классический вариант докинга по отношению к SARS-CoV-2 не работает, поэтому химики из НИУ ВШЭ и Института органической химии имени Зелинского РАН решили применить новый принцип «докинга по поверхности».
В работе использовалась установленная в январе 2020 года структура Mpro самого SARS-CoV-2 из базы данных PDB (код 6LU7). Потенциальные препараты для проверки брались из базы лекарственных средств, одобренных Бюро по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Для моделирования применялись собственные алгоритмы исследовательской группы. Выяснилось, что высокую эффективность в качестве лиганда для активного центра главной протеазы коронавируса (Mpro) проявляют препараты, содержащие серу. Однако только дисульфирам, который используют для борьбы с алкоголизмом, показал наиболее стабильное взаимодействие.
Дисульфирам противодействует SARS-CoV-2 двумя основными способами: он является ковалентным ингибитором и борется с таким симптомом COVID-19, как сокращение в организме редуцированных форм глутатиона — важного антиоксиданта. Его недостаток может привести к тяжёлому течению заболевания. Помимо дисульфирама, российские химики впервые спрогнозировали потенциальную эффективность против SARS-CoV-2 необратимого ингибитора тирозинкиназы нератиниба — FDA недавно одобрило нератиниб в качестве вспомогательной терапии при раке молочных желёз.
Оба потенциальных ингибитора главной протеазы коронавируса (Mpro) предположительно ковалентны. Дисульфирам, вероятно, может блокировать ферментативную активность Mpro реакцией тиол-дисульфидного обмена, а связывание нератиниба предполагает возможность ковалентного взаимодействия аналогично ковалентным пептидным ингибиторам. Тесты в сертифицированной лаборатории Reaction Biology в США показали, что дисульфирам действительно ингибирует Mpro в концентрации 100 нм, что подтвердило результаты моделирования. Увы, нератиниб, хотя и показал активность к Mpro, оказался недостаточно эффективным для применения в лечебной практике.
